Γονιδιακός έλεγχος του υποδοχέα της θυλακιοτρόπου ορμόνης (FSH receptor)
Ένα χρήσιμο διαγνωστικό εργαλείο για την εξατομίκευση της ορμονικής θεραπείας διέγερσης των ωοθηκών στην εξωσωματική γονιμοποίηση
Πως ο γονιδιακός έλεγχος προσαρμόζει το πρωτόκολλο της εξωσωματικής στα ιδιαίτερα χαρακτηριστικά της γυναίκας, βελτιώνοντας την ποιότητα των ωαρίων και την πιθανότητα σύλληψης
Πως μπορεί να αποφευχθεί το επώδυνο σύνδρομο υπερδιέγερσης των ωοθηκών και να βελτιωθεί η πτωχή ανταπόκριση στο πρωτόκολλο εξωσωματικής γονιμοποίησης
Η κοινή πρακτική υπολογισμού της δόσης της θυλακιοτρόπου ορμόνης (FSH), που χορηγείται συνήθως με τη μορφή υποδόριας ένεσης στα πρωτόκολλα διέγερσης των ωοθηκών με σκοπό την εξωσωματική γονιμοποίηση, λαμβάνει υπ’ όψιν την ηλικία της γυναίκας, το βασικό ορμονικό προφίλ στην αρχή του φυσικού εμμηνορυσιακού κύκλου, το διακολπικό υπερηχογράφημα ωοθηκών στην αρχή του κύκλου για τη μέτρηση του αριθμού των αρχόμενων ωοθυλακίων (antral follicles), και την τιμή της αντιμυλλερείου ορμόνης (AMH).
Αποτελεί όμως συχνή παρατήρηση πως μερικές γυναίκες έχουν, αναπάντεχα, χαμηλή απόδοση στο πρωτόκολλο διέγερσης των ωοθηκών, ενώ η ηλικία, το ορμονικό προφίλ και το υπερηχογράφημα προβλέπουν καλύτερο αποτέλεσμα στη συλλογή των ωαρίων με την ωοληψία. Είναι, θα λέγαμε, «λιγότερο καλές απαντήτριες» από το προσδοκώμενο. Υπάρχει και μία άλλη ομάδα, νέων σχετικώς σε ηλικία, γυναικών που εμφανίζουν μη αναμενόμενη υπερδιέγερση των ωοθηκών, ενώ δεν έχουν τυπικό σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών και η δόση της FSH στο πρωτόκολλο της εξωσωματικής γονιμοποίησης ήταν χαμηλή, ρυθμισμένη σύμφωνα με τους προγνωστικούς δείκτες που αναφέρθηκαν νωρίτερα. Μερικές από τις ασθενείς αυτής της ομάδας αναπτύσσουν μέτριου ή και σοβαρού βαθμού σύνδρομο υπερδιέγερσης των ωοθηκών (έντονο πρήξιμο στην κοιλιά, δυσκολία στην αναπνοή, μεγάλη διόγκωση των ωοθηκών στο υπερηχογράφημα) μετά την ωοληψία ή και μετά το θετικό τεστ κύησης, και κάποιες λιγότερες θα χρειαστούν νοσηλεία.
Οι διαφορές που παρατηρούνται στη διέγερση των ωοθηκών μεταξύ γυναικών με παρόμοια χαρακτηριστικά (ηλικία, ορμονικό προφίλ, AMH) οφείλονται, σύμφωνα με τη νεότερη διεθνή βιβλιογραφία, σε διαφορές στην πρωτεϊνική δομή του υποδοχέα της θυλακιοτρόπου ορμόνης (FSH receptor). Ο υποδοχέας ευρίσκεται στα κύτταρα των ωοθυλακίων των ωοθηκών και είναι υπεύθυνος για την αυξητική δράση της ορμόνης FSH στα ωοθυλάκια, δηλαδή την αύξηση του μεγέθους τους (ορατή στο υπερηχογράφημα) και την παραγωγή οιστραδιόλης, που οδηγεί στην λήψη ώριμων ωαρίων κατά την ωοληψία.
Το γονίδιο για τον FSH receptor βρίσκεται στο χρωμόσωμα 21. Έχουν μελετηθεί αρκετοί πολυμορφισμοί (αλλαγές σε σημεία του γονιδίου), όμως για δύο πολυμορφισμούς στο εξώνιο 10 έχει αποδειχθεί η κλινική σημασία στην ικανότητα ανταπόκρισης των ωοθυλακίων στην ενέσιμη γοναδοτροπίνη (FSH): θέση rs 6166 (πολυμορφισμός N680S) και θέση rs 1394205 (πολυμορφισμός -29G>A),
Ειδικότερα, στον πολυμορφισμό N680S το αμινοξύ ασπαραγίνη (Asn) έχει αντικατασταθεί από τη σερίνη (Ser), μεταβάλλοντας την απάντηση των κυττάρων των ωοθυλακίων στην ένεση της θυλακιοτρόπου ορμόνης (FSH) και επομένως το αποτέλεσμα της διέγερσης των ωοθηκών (πτωχότερη ανταπόκριση ή υπερδιέγερση), αλλάζοντας τον αριθμό και την ποιότητα των ωαρίων, το ποσοστό γονιμοποίησής τους, και τελικώς τον αριθμό και την ποιότητα των εμβρύων.
Με τη βοήθεια της μοριακής βιολογίας έχουν αναγνωριστεί τρεις διαφορετικοί πολυμορφισμοί: Asn/Asn, Asn/Ser, Ser/Ser.
Η εντονότερη ανταπόκριση των ωοθηκών στη διέγερση παρατηρείται σε γυναίκες που έχουν τον πολυμορφισμό Asn/Asn στη θέση 680 του υποδοχέα (FSH receptor), ενώ ο πολυμορφισμός Ser/Ser οδηγεί σε πτωχότερη ανταπόκριση στο πρωτόκολλο της εξωσωματικής γονιμοποίησης.
Η ταυτόχρονη μελέτη των δύο πολυμορφισμών (-29G>A και Asn680Ser) έχει μεγάλη προγνωστική αξία: οι γυναίκες με γονότυπο -29A/A και Ser680Ser εμφανίζουν χαμηλότερη ανταπόκριση από το αναμενόμενο στην ελεγχόμενη διέγερση των ωοθηκών, ενώ ο πολυμορφισμός Asn680Asn αυξάνει τον κίνδυνο για σύνδρομο υπερδιέγερσης των ωοθηκών.
Ο γυναικολόγος που θα σχεδιάσει το πρωτόκολλο και τη δόση της ενέσιμης FSH έχει στα χέρια του ένα επιπλέον διαγνωστικό εργαλείο, εξατομικευμένο για κάθε γυναίκα, τον πολυμορφισμό του FSH receptor, για να επιτύχει την καλύτερη δυνατή ανάκτηση ώριμων ωαρίων κατά την εξωσωματική γονιμοποίηση και άρα καλών ποιοτικώς εμβρύων, αποφεύγοντας τόσο την υπερδιέγερση των ωοθηκών, όσο και την πτωχή ανταπόκριση, εξατομικεύοντας τη δόση του φαρμάκου και βελτιώνοντας την αποτελεσματικότητα, ωφελώντας τη γυναίκα που προσπαθεί να αποκτήσει παιδί.
Ο γονιδιακός έλεγχος του FSH receptor γίνεται με αιμοληψία λίγων (2-3) ml αίματος και το αποτέλεσμα είναι διαθέσιμο σε σύντομο χρονικό διάστημα (48 ώρες).
Η εξέταση εκτελείται στο Εργαστήριο Μοριακής Βιολογίας της Locus Medicus, με τη μέθοδο της Αλυσιδωτής Αντίδρασης Πολυμεράσης (PCR) ακολουθώντας το αποδεκτό πρωτόκολλο της διεθνούς βιβλιογραφίας. Στην απάντηση περιέχεται ένα σύντομο σχόλιο για την κλινική σημασία που έχει ο συγκεκριμένος πολυμορφισμός που ανιχνεύθηκε στη συγκεκριμένη γυναίκα.